Zalecenia Farmakoterapia COVID-19

Tocilizumab podaje się jednorazowo, dożylnie, 800 mg jeśli masa ciała >90 kg; 600 mg jeśli >65 kg i ≤90 kg; 400 mg jeśli >40 i ≤65 kg i 8 mg/kg m.c. jeśli ≤40 kg. Druga dawka może być podana 8-24 h później, jeśli stan pacjenta się nie poprawił.

Kryteria kwalifikacji chorych:

Wyniki randomizowanego badania klinicznego RECOVERY wskazują na zasadność stosowania tocilizumabu, w połączeniu z deksmetazonem, u hospitalizowanych pacjentów z SpO2 <92% i stężeniem CRP ≥75 mg/L. U chorych wentylowanych mechanicznie leczenie tocilizumabem należy rozpoczynać możliwie wcześnie, nie później niż w 1. dobie od wdrożenia wspomagania oddechowego.

Według polskiej bazy SARSTer, największą korzyść ze stosowania tocilizumabu uzyskują pacjenci z SpO2 ≤90% i stężeniem IL-6 >100 pg/mL.

Analogiczne wyniki uzyskano w badaniu z randomizacją REMAP-CAP, w którym u pacjentów krytycznie chorych (mediana CRP i D-dimeru wyniosła odpowiednio 132 mg/L i 946 ng/mL w gr. badanej oraz 129 mg/L i 1010 ng/mL w gr. kontrolnej), leżących na Oddziale Intensywnej Terapii z powodu niewydolności oddechowej lub krążeniowej, zgon w czasie hospitalizacji wystąpił u 317 spośród 943 (34%) leczonych tocilizumabem i 150 z 406 (37%) w grupie kontrolnej. Skorygowany współczynnik OR (1,42, 95% CI: 1,05; 1,93) wskazuje na 42% wzrost przeżycia szpitalnego w grupie otrzymującej tocilizumab, w porównaniu do grupy kontrolnej.

Skuteczność tocilizumabu, w podgrupie pacjentów o podwyższonym CRP >150 mg/L potwierdziło też mniejsze badanie CORIMUNO-TOC. Podczas 90 dniowej obserwacji zgon wystąpił u 2 spośród 22 (9%) leczonych tocilizumabem i 8 spośród 23 (35%) pacjentów z grupy kontrolnej (skorygowany HR= 0,18, 95% CI: 0,04; 0,89).

Badanie TOCIBRAS zwraca uwagę na ryzyko szkodliwego działania tocilizumabu i zwiększenia śmiertelności z 3 do 17%. Było to badanie randomizowane, ale obejmowało zaledwie 65 chorych otrzymujących tocilizumab, którzy byli wyjściowo w gorszym stanie niż grupa kontrolna. Tocilizumab hamuje reakcje immunologiczne i może sprzyjać nadkażeniu bakteryjnemu.

Pozostałe odnalezione badania RCT, charakteryzowały się małą liczebnością grup, nie uwzględniały stężenia CRP, jako kryterium włączenia do badania lub wyodrębnienia subpopulacji w analizie wyników. Uzyskane w nich wyniki nie wykazały znamiennych statystycznie różnic, w zakresie redukcji ryzyka zgonu, między grupą pacjentów otrzymujących tocilizumab, a grupą objętą wyłącznie opiekę standardową.

Wyniki retrospektywnej analizy pacjentów leczonych na COVID-19 w 30 ośrodkach w Polsce (badanie SARSTer) wskazują, że największą korzyść ze stosowania tocilizumabu mogą odnieść chorzy ze stężeniem interleukiny 6 >100 pg/ml i saturacją ≤90%. W grupie leczonej tocilizumabem odnotowano śmiertelność 10,8% (4/37 pacjentów), natomiast w grupie kontrolnej zmarło 12 spośród 24 chorych leku (50%). Tocilizumab stosowano w dawce 8 mg/kg (maksymalnie 800 mg). W przypadku braku poprawy, można było rozważyć zastosowanie drugiej dawki po 8-24 godzinach.

Wyniki analizy w podgrupach, ze względów metodologicznych, nie stanowią dowodu, pozwalają natomiast postawić hipotezę, że stężenie IL-6 może być lepszym parametrem niż CRP dla wskazania populacji do leczenia tocilizumabem. Za powyższym przemawia również mechanizm działania tocilizumabu, który, będąc przeciwciałem receptora interleukiny 6, hamuje uwalnianie cytokiny prozapalnej. CRP również bierze udział w odpowiedzi immunologicznej, ale nie ma silnej korelacji między stężeniem IL-6 i CRP.

W populacji badania SARSTer (baza danych na dzień 4.03.2021), wśród pacjentów leczonych z powodu COVID-19 17,8% miało CRP>75 i saturację <90%, natomiast 10% miało IL-6 >100 i saturację <90%.

Zastosowanie tocilizumabu u pacjentów z SpO2 ≤90% i stężeniem IL-6 ≥100 pg/mL wiąże się z potencjalnie wyższą korzyścią zdrowotną, ale przy równoczesnej większej niepewności wnioskowania. Rekomendacja opiera się na dowodach naukowych niższej wiarygodności (badanie obserwacyjne SARSTer z udziałem populacji polskiej) oraz doświadczeniach klinicznych Ekspertów Panelu. Należy podkreślić, że kwalifikacja chorych do leczenia z wykorzystaniem progu IL-6 stwarza potencjalne ryzyko pozbawienia terapii chorych mogących odnieść istotne korzyści z jej stosowania.

1. U wszystkich pacjentów ambulatoryjnych ≥65 r.ż. oraz ≥50 r.ż. z chorobami współtowarzyszącymi, u których wystąpiły objawy COVID-19, zaleca się wczesne włączenie wziewnego budezonidu w dawce 800 mcg 2 razy dziennie.
2. Podawanie leku można rozważyć u wszystkich ambulatoryjnych chorych >18 r.ż. z objawami COVID-19.Komentarz:Pacjenci powinni być niezależnie monitorowani pod kątem saturacji oraz stanu ogólnego, a w razie pogorszenia stanu zdrowia powinni zostać skierowani do szpitala.U pacjentów, którzy przed zachorowaniem na COVID-19 stosowali wziewne glikokortykosteroidy, należy to leczenie utrzymać.

W badaniu 2 fazy STOIC (Ramakrishnan 2021), obejmującym dorosłych pacjentów z objawową postacią COVID-19, niewymagających hospitalizacji, wykazano redukcję częstości hospitalizacji lub wizyt ratunkowych oraz skrócenie czasu do wyzdrowienia.

Wyniki badania 3 fazy PRINCIPLE (Yu 2021), przeprowadzonego z udziałem pacjentów ≥65 r.ż. lub ≥50 r.ż. z chorobami współtowarzyszącymi, wykazały wzrost częstości wyzdrowień oraz skrócenie czasu do wyzdrowienia (o 3 dni).

Budezonid w inhalatorach jest łatwo dostępny, jako lek oryginalny oraz w postaci leków generycznych. W związku powyższym powinien być stosowany przez lekarzy opieki podstawowej i lecznictwa ambulatoryjnego u pacjentów z COVID-19.

1. U pacjentów z COVID-19, hospitalizowanych lub niehospitalizowanych, ale z czynnikami ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i/lub zatoru płucnego, zaleca się stosowanie heparyny drobnocząsteczkowej w dawce profilaktycznej (u pacjentów z zachowaną funkcją nerek i prawidłową masą ciała: enoksaparyna 40 mg, nadroparyna 0,4 ml lub dalteparyna 5000 j. – 1xdz).
2. W przypadku wystąpienia zakrzepicy żył głębokich lub zatoru płucnego, dawkę heparyny drobnocząsteczkowej należy zwiększyć do terapeutycznej (u pacjentów z zachowaną funkcją nerek: enoksaparyna 1 mg/kg m.c., nadroparyna 0,01ml/kg m.c. lub dalteparyna 100j/kg m.c.- każda 2xdz) lub zastosowanie niefrakcjonowanej heparyny.
3. Można rozważyć zwiększenie dawki profilaktycznej w indywidualnych przypadkach szczególnie wysokiego ryzyka powikłań zakrzepowych oraz w przypadku nawracającego wykrzepiania dostępów naczyniowych, układów do hemodializ pomimo stosowania profilaktyki przeciwzakrzepowej.

U pacjentów niehospitalizowanych, ale z czynnikami ryzyka wystąpienia zakrzepicy żył głębokich i/lub zatoru płucnego, do oceny ryzyka żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej można stosować skalę Padewską

1. Zaleca się stosowanie deksametazonu, w dawce 6 mg/dobę, dożylnie lub doustnie przez 7-10 dni, u pacjentów, którzy wymagają tlenoterapii lub sztucznej wentylacji (z saturacją krwi <93%, przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym).

• tlenoterapii: 23,3% (298/1 279) vs 26,2% (682/2604); RR=0,82 (95%CI: 0,72; 0,94), NNT=30
• wentylacji mechanicznej: 29,3% (95/324) vs 41,4% (283/683); RR=0,64 (95%CI: 0,51; 0,81), NNT=9.

Biorąc pod uwagę wyniki badań z randomizacją o niższej wiarygodności, można rozważyć podanie metyloprednizolonu (wg Edalatifard 2020, w dawce 250 mg/d przez 3 dni; wg MetCOVID w dawce 2×0,5 mg/kg/d przez 5 dni).

Skuteczność kliniczną metyloprednizolonu w COVID-19 oceniono w 5 RCTs. Korzyść kliniczną w zakresie redukcji śmiertelności wykazano w 2 próbach klinicznych:

• Edalatifard 2020 – 62 pacjentów z ciężkim przebiegiem choroby z SpO2<90%, dawka 250mg/dobę i.v. przez 3 dni (dawka GKS orientacyjnie ok. 8x większa niż w badaniu RECOVERY, ale do badania kwalifikowano pacjentów w cięższym stanie niż w RECOVERY): 5,9% (2/34) vs 42,9% (12/28); RR=0,14 (95%CI: 0,03; 0,56), NNT=3.
• MetCOVID (Jeronimo 2020) – 416 pacjentów, dawka 2×0,5 mg/kg/d przez 5 dni – korzyści w zakresie 28-dniowej śmiertelności odnotowano w subpopulacji pacjentów w wieku >60 lat (analiza post hoc): HR=0,63 (95%CI: 0,41; 0,98).

2. Nie zaleca się stosowania GKS, podawanych systemowo, u pacjentów z łagodną postacią COVID-19 i w ciągu pierwszych 5-7 dni choroby, czyli w okresie aktywnego namnażania wirusa w drogach oddechowych, ze względu na ryzyko nasilenia replikacji i rozprzestrzeniania wirusa w organizmie.

1. Nie zaleca się rutynowego stosowania remdesiwiru u pacjentów z COVID-19.
   Stosowanie remdesiwiru, przez 5 dni, można rozważyć u pacjentów z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2, w okresie replikacji wirusa, czyli nie później niż 5 dni od pierwszych objawów choroby, z udokumentowanym obrazowo zapaleniem płuc i saturacją hemoglobiny tlenem (SpO2) ≤94% (przy oddychaniu powietrzem atmosferycznym).
   Komentarz:
   Powyższa rekomendacja powinna być rozważana w szczególności w przypadku pacjentów z wysokim ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19. Przesłanki patofizjologiczne sugerują, iż u pacjentów z immunosupresją lek podany po okresie 5 dni od wystąpienia objawów może okazać się korzystny.
2. Stosowanie remdesiwiru do 5 dni od wystąpienia pierwszych objawów choroby, można rozważyć w ramach 3-dniowej terapii u dorosłych pacjentów niewymagających tlenoterapii, z potwierdzonym zakażeniem SARS-CoV-2, z wysokim ryzykiem ciężkiego przebiegu COVID-19.

• pacjentów w stanie immunosupresji (niezależnie od stanu zaszczepienia);
• osoby niezaszczepione oraz osoby, u których czas od przyjęcia ostatniej dawki pierwotnej serii szczepień wynosi >6 miesięcy, w wieku >80 lat;
• osoby niezaszczepione oraz osoby, u których czas od przyjęcia ostatniej dawki pierwotnej serii szczepień wynosi >6 miesięcy, w wieku >70 lat, przy obecności jednego z następujących czynników ryzyka: choroba sercowo-naczyniowa w tym nieuregulowane nadciśnienie, choroba naczyń mózgowych, przewlekła niewydolność nerek, przewlekła obturacyjna choroba płuc, cukrzyca, otyłość, aktywna choroba nowotworowa;
• osoby niezaszczepione  oraz osoby, u których czas od przyjęcia ostatniej dawki pierwotnej serii szczepień wynosi >6 miesięcy, w wieku >60 lat, przy obecności dwóch lub więcej czynników ryzyka (wymienionych powyżej).

Pacjentów, u których istnieje uzasadnione podejrzenie braku wystarczającej odpowiedzi na szczepienie, należy traktować jak niezaszczepionych.

Komentarz:

Niniejsze wytyczne dotyczą zakażenia wcześniejszymi wariantami wirusa SARS-CoV-2. Dla wariantu Omikron brak danych pochodzących z badan klinicznych uniemożliwia sformułowanie wiarygodnych zaleceń.

Dostępne dowody naukowe pochodzą z 4 dużych badań z randomizacją. W badaniu PINETREE remdesiwir był stosowany u pacjentów ambulatoryjnych, natomiast w badaniach DisCoVeRy (Ader 2021), ACTT-1 (Beigel 2020) i SOLIDARITY (Pan 2020) – u pacjentów hospitalizowanych.

W wieloośrodkowym badaniu z randomizacją PINETREE, do którego włączono 562 dorosłych niehospitalizowanych pacjentów z potwierdzonym COVID-19 i co najmniej jednym czynnikiem ryzyka progresji do ciężkiego przebiegu choroby, oceniano skuteczność leczenia remdesiwirem podawanym dożylnie w dawce 200 mg w 1. dniu oraz 100 mg raz na dobę w kolejnych dniach (łącznie 3 dni terapii). Z badania wykluczono pacjentów zaszczepionych. Mediana czasu występowania objawów przed leczeniem wynosiła 5 (3,6) dni. Najczęściej występującymi czynnikami ryzyka były: cukrzyca (62%), otyłość (56%) oraz nadciśnienie tętnicze (48%). Dane demograficzne i charakterystyka choroby w punkcie początkowym były zrównoważone w ramach grup leczenia otrzymujących remdesiwir oraz placebo. Pierwszorzędowym punktem końcowym był odsetek pacjentów hospitalizowanych w związku z COVID-19 (zdefiniowany jako co najmniej 24 godziny doraźnej opieki) lub śmiertelność z dowolnej przyczyny w ciągu 28 dni. Zdarzenia (hospitalizacja w związku z COVID-19) wystąpiły u 2 spośród 279 (0,7%) pacjentów leczonych remdesiwirem w porównaniu z 15 z 283 (5,3%) pacjentami przyjmującymi placebo, wykazując 87% redukcję ryzyka hospitalizacji w związku z COVID-19 w ciągu 28 dni w porównaniu z placebo (RR=0,14 (95% CI, 0,03; 0,58)). Nie odnotowano żadnych zgonów w 28 dniu obserwacji.

Wyniki badań DisCoVeRy (Ader 2021), ACTT-1 (Beigel 2020) i SOLIDARITY (Pan 2020) nie są spójne. Wyniki dużego (>800 pacjentów), wieloośrodkowego badania klinicznego DisCoVeRy (Ader 2021), w którym oceniano efektywność kliniczną remdesiwiru, w porównaniu do opieki standardowej, w populacji hospitalizowanych pacjentów z umiarkowaną (~60% badanej próby) lub ciężką (~40%) postacią COVID 19, nie potwierdziły korzyści z jego stosowania w zakresie: śmiertelności, poprawy stanu klinicznego ani długości hospitalizacji. Zastrzeżenie budzi zbyt późne włączanie leczenia ( średnio w 9 dniu choroby). Jednak wykonana analiza w podgrupach, ze względu na moment włączenia terapii, nie wykazała korzyści ze stosowania terapii remdesiwirem również w subpopulacji pacjentów, u których objawy trwały ≤7 dni (264 pacjentów). Podobnie, analiza w podgrupach, ze względu na czas trwania objawów, nie wykazała wpływu remdesiwiru na zmniejszenie poziomu wiremii w żadnej z analizowanych podgrup (czas trwania objawów ≤7 dni; 8-14 dni; >14 dni).

Odmienne są wyniki badania ACTT-1 (Beigel 2020), przeprowadzonego na grupie ponad tysiąca chorych z COVID-19, w którym wykazano znamienne korzyści z leczenia remdesiwirem, w porównaniu do placebo, w zakresie: skrócenia czasu do wyzdrowienia i poprawy klinicznej u hospitalizowanych pacjentów. Znamienne zmniejszenie ryzyka zgonu, w 28-dniowym okresie obserwacji, zaobserwowano jedynie w populacji odpowiadającej kategorii 5 wg 7-punktowej skali porządkowej – pacjenci hospitalizowani, wymagający leczenia tlenem. Badanie ACTT-1 pozwoliło zatem na wyłonienie subpopulacji, która odniosła największe korzyści z terapii remdesiwirem. Analogiczna subpopulacja w badaniu DisCoVeRy (chorzy o umiarkowanym nasileniu choroby) nie odniosła korzyści z leczenia remdesiwirem w żadnym z analizowanych punktów końcowych. Należy podkreślić, że w obu badaniach mediana czasu trwania objawów do randomizacji wynosiła 9 dni.

Wyniki badań DisCoVeRy i SOLIDARITY (Pan 2020), wskazują na brak skuteczności remdesiwiru w zakresie wpływu na śmiertelność u pacjentów z COVID-19. W badaniu SOLIDARITY, przeprowadzonym na grupie ponad 5 tysięcy chorych, nie wykazano skuteczności remdesiwiru, w porównaniu do opieki standardowej, w redukcji 28-dniowej śmiertelności wewnątrzszpitalnej, hospitalizacji oraz konieczności rozpoczęcia wentylacji. Badanie SOLIDARITY miało liczne ograniczenia, takie jak: analiza śródterminowa, przeważający udział ośrodków z Azji, Afryki i Ameryki Południowej (78% – populacja inna niż europejska), brak informacji, jakie terapie wchodziły w skład opieki standardowej, brak analizy wyników leczenia w zależności od czasu pomiędzy początkiem objawów a rozpoczęciem terapii.

Wyniki mniejszych prób klinicznych (NOR-Solidarity, Spinner 2020, Wang 2020) nie potwierdzają korzyści ze stosowania remdesiwiru.

Eksperci stoją na stanowisku, iż w zaistniałej sytuacji, stosowanie remdesiwiru, ograniczone do wczesnego okresu choroby, wyłącznie u pacjentów z obniżoną saturacją krwi obwodowej tlenem, bez uszkodzenia wątroby i wymagających tlenoterapii, jest uzasadnione, do czasu gdy dalsze badania wyjaśnią skuteczność leku.

W sytuacji, kiedy dojdzie do niewydolności oddechowej, wymagającej leczenia w warunkach OIT, nie ma wskazań do wdrożenia ani kontynuowania terapii remdesiwirem.

• pacjentów w stanie immunosupresji (niezależnie od stanu zaszczepienia);
• osoby niezaszczepione oraz osoby, u których czas od przyjęcia ostatniej dawki pierwotnej serii szczepień wynosi >6 miesięcy, w wieku >80 lat;
• osoby niezaszczepione oraz osoby, u których czas od przyjęcia ostatniej dawki pierwotnej serii szczepień wynosi >6 miesięcy, w wieku >70 lat, przy obecności jednego z następujących czynników ryzyka: choroba sercowo-naczyniowa w tym nieuregulowane nadciśnienie, choroba naczyń mózgowych, przewlekła niewydolność nerek, przewlekła obturacyjna choroba płuc, cukrzyca, otyłość, aktywna choroba nowotworowa;
• osoby niezaszczepione  oraz osoby, u których czas od przyjęcia ostatniej dawki pierwotnej serii szczepień wynosi >6 miesięcy, w wieku >60 lat, przy obecności dwóch lub więcej czynników ryzyka (wymienionych powyżej).

Pacjentów, u których istnieje uzasadnione podejrzenie braku wystarczającej odpowiedzi na szczepienie, należy traktować jak niezaszczepionych.

Komentarz:

Niniejsze wytyczne dotyczą zakażenia wcześniejszymi wariantami wirusa SARS-CoV-2. Dla wariantu Omikron brak danych pochodzących z badan klinicznych uniemożliwia sformułowanie wiarygodnych zaleceń.

Przy definiowaniu wskazań do stosowania leków uwzględniono zarówno dostępne dane naukowe, jak i ograniczoną dostępność poszczególnych produktów leczniczych w momencie uzgadniania treści rekomendacji. Mechanizmem działania molnupirawiru jest powodowanie mutacji wirusowego RNA. Rodzi to obawy o możliwość wywoływania mutacji w materiale genetycznym człowieka; potencjalną teratogenność i onkogenność. W testach in-vitro stwierdzono mutacje w komórkach poddanych działaniu molnupirawiru. Brak jest jednak odpowiednich obserwacji u ludzi. Inne leki o podobnym mechanizmie działania są stosowane w praktyce klinicznej (np. rybawiryna), choć leki te wykazują w badaniach in vitro mniejszą aktywność mutagenną.

Aktualnie nirmatrelwir/rytonawir nie jest dostępny w Polsce (21 lutego 2022). Stosowanie nirmatrelwiru/rytonawiru  łączy się z potencjalnie dużą liczbą interakcji lekowych.

W próbie klinicznej z randomizacją MOVe-OUT, porównującej skuteczność molnupirawiru względem placebo, śmiertelność do 29. dnia w grupie molnupirawiru wyniosła 0,1% (1/709), natomiast w grupie placebo 1,3% (9/699) Wykazano też znamienną statystycznie redukcję ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego (hospitalizacja z jakiejkolwiek przyczyny lub zgon w 29. dniu, przy czym większość odnotowanych zdarzeń dotyczyła hospitalizacji). Redukcja bezwzględna wyniosła 2,9%, co odpowiadało względnej 31% względnej redukcji ryzyka w grupie pacjentów leczonych molnupirawirem, w porównaniu do placebo (6,8% vs 9,7%; RR=0,69 (95% CI: 0,488; 0,992); NNT=34).

W próbie klinicznej z randomizacją EPIC-HR porównującej skuteczność nirmatrelwiru/rytonawiru  względem placebo, w grupie nirmatrelwiru/rytonawiru nie odnotowano zgonów, natomiast w grupie placebo śmiertelność do 28. dnia wyniosła 1,6% (10/612). Wykazano też znamienną statystycznie redukcję ryzyka wystąpienia złożonego punktu końcowego(hospitalizacja lub zgon z jakiejkolwiek przyczyny w 28. dniu, przy czym większość odnotowanych zdarzeń dotyczyła hospitalizacji). Redukcja bezwzględna wyniosła 6,2%, co odpowiadało 89% względnej redukcji ryzyka w grupie pacjentów leczonych nirmatrelwirem/rytonawirem, w porównaniu do placebo (0,8% vs 7%; RR=0,11 (95% CI: 0,03; 0,36); NNT=17).

Oba badania przeprowadzono u pacjentów niezaszczepionych. Osoby, które otrzymały jedną lub więcej dawek szczepionki przeciwko SARS-CoV-2 zostały wykluczone z ww. prób klinicznych. Zatem skuteczność molnupirawiru i nirmatrelwiru/rytonawiru u osób częściowo lub całkowicie zaszczepionych jest nieznana. Należy jednak zaznaczyć, że obie próby kliniczne zostały przeprowadzone w okresie przed dominacją wariantu Omikron, dla którego można spodziewać się potencjalnie lżejszego przebiegu choroby, co wiąże się z przypuszczalnie niższą częstością hospitalizacji.  W związku z powyższym wnioskowanie o skuteczności ww. leków wobec wariantu Omikron jest obarczone niepewnością. Należy jednak podkreślić, że w badaniach in vitro wykazano zachowaną aktywność neutralizacyjną leków przeciwwirusowych, w tym molnupirawiru oraz nirmatrelwiru, wobec wszystkich wariantów wirusa, w tym Omikron.

Nie zaleca się stosowania fluwoksaminy w prewencji COVID-19 ani w profilaktyce poekspozycyjnej.

W drugim badaniu (Lenze 2020), przeprowadzonym z udziałem 152 pacjentów, u żadnego pacjenta w grupie przyjmującej fluwoksaminę nie doszło do progresji choroby (0/80) w porównaniu do 6/72 pacjentów w grupie placebo; RR=1,09 (95%CI: 1,01; 1,17).

Wobec faktu, że drugie badanie przeprowadzono na małej grupie, trudno oczekiwać, że dostarczy ono wiarygodnej informacji o wpływie terapii na śmiertelność. W tej sytuacji dysponujemy 1 badaniem potwierdzającym wpływ fluwoksaminy na śmiertelność, co każe podchodzić do wyników z należną ostrożnością.

Brak jest badań dotyczących stosowania fluwoksaminy w prewencji poekspozycyjnej.

Stosowanie fluwoksaminy wymaga ostrożności – z uwagi na krótki okres obserwacji w badaniach i możliwe działania niepożądane oraz interakcje z innymi lekami, wskazane jest zapoznanie się z działaniami niepożądanymi oraz interakcjami wymienionymi w ChPL.

Stosowanie anakinry można rozważyć u pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19, ze stężeniem receptora urokinazowego aktywatora plazminogenu (suPAR) ≥6 ng/ml w osoczu.

Wyniki próby klinicznej z randomizacją SAVE-MORE (Kyriazopoulou 2021), obejmujące pacjentów z wysokim stężeniem suPAR w osoczu (≥6 ng/ml) wskazują, że terapia anakinrą u pacjentów z ciężkim zapaleniem płuc w przebiegu COVID-19, wiąże się z ok. 50% redukcją ryzyka zgonu w 28-dniowym okresie obserwacji, w porównaniu do placebo. Stosowanie anakinry może również przynosić korzyści w zakresie skrócenia czasu hospitalizacji i czasu pobytu na OIT, poprawy stanu klinicznego i zapobiegania progresji do niewydolności oddechowej.

Dowody naukowe na skuteczność iwermektyny są w większości niskiej jakości, nie są przekonujące i nie pozwalają na ostateczne wnioskowanie. Poprawnie przeprowadzona praca Lopez-Medina 2021 (pacjenci z łagodnym przebiegiem COVID-19) nie wykazuje przewagi iwermektyny nad placebo. Liczba zgonów w obu ramionach była bardzo mała i nie pozwala na ocenę wpływu iwermektyny na śmiertelność.

Aktualnie dla iwermektyny w leczeniu COVID-19 w Europie i Ameryce Północnej toczą się duże badania kliniczne z randomizacją (COVIDOUT, IVER-303, PRINCIPLE), których wyniki mogą dostarczyć wiarygodnych danych umożliwiających ponowną analizę jej efektywności w COVID-19.

Dostępne badania nie wskazują na korzyści ze stosowania antybiotyków w COVID-19 u pacjentów bez zakażenia bakteryjnego. Niepotrzebne stosowanie antybiotyków naraża na wystąpienie infekcji grzybiczych.

Antybiotyki stosuje się w powikłaniach bakteryjnych, jeśli takowe wystąpią w przebiegu COVID-19.

Wyniki badania RECOVERY – największej próby klinicznej z randomizacją (7764 pacjentów) – nie wykazały korzyści ze stosowania azytromycyny u hospitalizowanych pacjentów z COVID-19, zarówno w zakresie redukcji śmiertelności,  jak i otrzymywania wsparcia oddechowego.

Nie odnotowano również istotnych statystycznie różnic dla porównania azytromycyna + opieka standardowa vs opieka standardowa w zakresie redukcji śmiertelności (ATOMIC2), hospitalizacji lub zgonu (PRINCIPLE, ATOMIC2), wyzdrowienia (PRINCIPLE).

Analiza podgrup sugeruje, że w niektórych przypadkach stosowania osocza ozdrowieńców może być niekorzystne.

W 20 RCT oceniano wpływ osocza ozdrowieńców na śmiertelność. W największych z tych badań (REMAP CAP 2021, Begin 2021, RECOVERY 2021) nie wykazano wpływu stosowania osocza ozdrowieńców na śmiertelność.

Z pozostałych 17 RCT w 15 nie stwierdzono zależności między podawaniem osocza a śmiertelnością. W badaniu ODonnell 2021 na populacji 223 pacjentów stwierdzono w okresie 28 dni 19 zgonów w grupie interwencji (150 pacjentów) i 18 zgonów w grupie kontrolnej (73 pacjentów); OR=0,44 (95% CI: 0,22; 0,91). Po dokonaniu korekty o wiek, płeć i czas trwania objawów przy włączeniu do badania – adjOR=0,47 (95% CI: 0,21; 1,06).

W badaniu Bennett-Guerrero 2021 znamienne zmniejszenie śmiertelności odnotowano tylko w analizie podgrup – w subpopulacji pacjentów zaintubowanych (N=14). W okresie 90 dni stwierdzono 5 zgonów w grupie interwencji (11 pacjentów) i 3 zgony w grupie kontrolnej (3 pacjentów); HR=0,05 (95% CI: 0,01; 0,46). Powyższe wyniki nie upoważniają do przyjęcia, że stosowanie osocza ozdrowieńców może mieć korzystny wpływ w COVID-19.

Wyniki niektórych badań zwracają uwagę na potencjalnie szkodliwe działanie tych leków (głównie kardiologiczne).